2012年2月22日美国肝脏病学会、美国胃肠病学院和美国胃肠病学会共同起草了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》,2012年4月6日全文在《Hepatology》杂志在线发表。本文将45条推荐意见翻译成文(括号内的“1或2”为推荐强度,“A或B、C”为证据的等级或质量),供大家学习参考。[1]临床疑诊非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)时,需评估其近期饮酒情况。规定男性每周平均饮酒量超过21个单位(210g 乙醇,女性为14个单位)为过量饮酒。(2, C)[2]对于影像学检测明确有肝脂肪变并且存在肝病症状、体征或肝脏生化指标异常的患者,在考虑NAFLD之前须做进一步评估以完善诊断。(1, A)[3]对于影像学检测明确有肝脂肪变,但不存在任何肝病相关症状、体征,并且肝脏生化指标正常的患者,应该评估代谢性危险因素(如肥胖、糖耐量异常、血脂异常)以及其它可能导致肝脂肪变的病因(如大量饮酒或药物)。(1, A)[4]对于影像学检测明确有肝脂肪变,但不存在任何肝病相关症状且肝脏生化指标正常的患者,不推荐肝活检组织学检查。(1,B)[5]鉴于NAFLD的诊断与治疗方案尚不明确,至今对其长远利益和成本-效益评估尚不完善,因此不建议在初级卫生服务诊所、糖尿病或肥胖症成人专科诊所筛查NAFLD。(1, B)[6]目前不建议对NAFLD进行家庭成员的系统筛查。(1, B)[7]当疑诊NAFLD时,排除导致肝细胞脂肪变的其它病因和现有常见的慢性肝病至关重要。[8]推荐给血清铁和转铁饱和度持续升高尤其是原发性血色病基因(HFE)有C282Y突变的纯合子或杂合子患者作肝活检。(1, A)[9]对于高滴度自身抗体阳性且存在转氨酶和球蛋白显著升高等患者,需进一步检查排除自身免疫性肝病。(1, B)[10]代谢综合征可预测NAFLD患者存在脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis, NASH),此类病例需作肝活检明确诊断。(1, B)[11] NAFLD纤维化评分对于鉴别患者是否存在桥接纤维化和/或肝硬化是一个十分有效的临床工具。(1, B)[12]尽管血清或血浆细胞角蛋白(CK)-18是一个鉴别NASH的有效生物标记物,但临床常规检测尚不成熟。(1, B)[13]对于存在脂肪性肝炎和进展期肝纤维化风险的NAFLD患者须进行肝活检。(1, B)[14]代谢综合征和NAFLD纤维化评分可以用来评估患者是否存在脂肪性肝炎和进展期纤维化。(1, B)[15]对于疑诊为NAFLD,但可能有导致肝脂肪变的其它病因或者并存其他慢性肝病时,推荐进行肝活检。(1, B)[16]通过低热量饮食伴或不伴体育锻炼来减轻体重,通常都可以减少肝脏脂肪沉积。 (1, A)[17]体重至少下降3-5%才能改善肝脂肪变,但是只有高达10%的体重下降才能改善肝脏的炎症坏死程度。 (1, B)[18] NAFLD成人单纯通过锻炼可能只减轻肝脂肪变,锻炼对其他肝组织学指标的改善作用仍待明确。(1, B)[19]二甲双胍并不能改善成人NAFLD患者的肝组织学损害,故不推荐用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)成人肝病的治疗。(1, A) [20]皮格列酮可用于肝活检证实的NASH患者。然而现有随机对照试验(RCT)主要将其用于无糖尿病的NASH患者,该药长期应用的效果和安全性尚待明确。 (1, B)[21]维生素E (α-生育酚,800 IU/d) 可改善无糖尿病的NASH成人的肝组织学损伤,故可作为无糖尿病的NASH成人的一线治疗药物。 (1B)[22]目前还不能推荐维生素E用于治疗合并糖尿病的NASH、没有肝活检的资料的NAFLD、NASH相关肝硬化或隐源性肝硬化。(1C)[23]不推荐应用熊去氧胆酸治疗NAFLD或NASH。(1, B)[24]目前尚无足够依据推荐omega-3脂肪酸治疗NAFLD或NASH,但其可作为NAFLD患者高甘油三酯血症治疗的一线治疗药物。(1, B)[25]NAFLD或NASH不是肥胖症患者前肠减肥手术的禁忌证,除非有明确的肝硬化. (1, A)[26]对于NAFLD导致的肝硬化且各方面符合减肥手术的患者而言,减肥手术的类型、安全性和有效性尚缺乏支持性依据。(I,B)[27]将减肥手术作为NASH患者的一项成熟性治疗手段推荐为时尚早。(I,B)[28]NAFLD患者不能过量饮酒。(I,B)[29]对于不饮酒或仅少量饮酒的NAFLD患者对于饮酒问题暂无任何推荐意见。(I,B)[30]鉴于没有证据显示NAFLD和NASH患者使用他汀易发生严重的药物性肝损伤,为此他汀类药物可以用于NAFLD和NASH患者血脂紊乱的治疗。(I,B)[31]除非通过肝组织学终点的RCTs证实他汀类药物的有效性,否则其不应作为NASH的特异性治疗措施。(I,B)[32]当其他类型的慢性肝病发现明显的脂肪变性和脂肪性肝炎时,必须评价代谢性危险因素和其他可能的病因在肝脂肪变中的作用。(1,B)[33]在其他类型的慢性肝病并存NAFLD和NASH时,没有任何数据支持维生素E可以改善肝病。(I,B)[34]NASH肝硬化患者应该根据AASLD/AGA实践指南进行胃食管静脉曲张的筛查。(I,B)[35]NASH肝硬化患者应该考虑根据AASLD/AGA实践指南进行肝细胞性肝癌的筛查。(IB)[36]现有证据并不支持常规对非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)或NASH患者动态肝活检。(I,C)[37]儿童脂肪肝患者如果年龄非常小且没有超重应考虑单因素所致慢性肝病,如脂肪酸氧化缺陷、溶酶体贮积病和过氧化物酶体疾病,同理对于类似的成人亦应考虑到这些疾病的可能。(2,C)[38]NAFLD患儿血清常出现低滴度的自身抗体,但是如果自身抗体的滴度较高且伴血清转氨酶明显异常和高丙种球蛋白血症,则应进行肝活检以评价自身免疫性肝炎的可能。(2,B)[39]尽管近来有一个专家委员会推荐超重和肥胖儿童每两年检测一次肝功能,但由于缺乏足够证据现尚不推荐在超重和肥胖儿童中筛查NAFLD。(I,B)[40]疑有NAFLD的儿童,如果其NAFLD的诊断不明确,或者存在多种疾病可能,或者需要应用有潜在肝毒性的药物,由需进行肝活检组织学检查。 (1, B)[41]在对儿童进行针对NASH的药物治疗之前必须通过肝活检明确NASH的诊断。 (2, C)[42]肝脏病理专家在阅读儿童肝活检标本时,应认识至儿童NAFLD常有其有特殊的类型,勿因成人肝脏病理经验而误判。 (1, B)[43]强化改变生活方式可降低NAFLD儿童的血清转氨酶水平并对肝组织学有改善作用,为此应作为NAFLD儿童的一线治疗措施。2, B)[44]二甲双胍(500 mg,tid)对NAFLD儿童肝脏损害并无治疗作用,为此不推荐应用该药。目前尚不知道加大剂量是否会有效。(1,B)[45]维生素E(α-生育酚)每天800 IU对肝活检证实的NASH以及可疑NASH儿童的肝组织学损害有改善作用,但仍需进一步研究证实,暂不推荐将其用于常规治疗。(1,B)参考文献:Hepatology (Baltimore, Md.).2012-04-6.
慢性乙型肝炎联合治疗专家共识慢性乙型肝炎联合治疗专家委员会2011年5月,《中华实验和临床感染病杂志( 电子版) 》、《中国肝脏病杂志( 电子版)》、《Infection International(ElectronicEdition)》编辑部组织国内部分专家讨论并形成了《慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专家共识》,推动和规范了慢性乙型肝炎(CHB)的联合抗病毒治疗策略。随着CHB联合治疗临床证据的不断增加,联合治疗的概念由抗病毒药物间的联合逐步扩展到抗病毒药物与抗感染保肝药、抗病毒药物与免疫调节药物间的联合。基于此,编辑部再次组织专家对相关证据进行整理分析,形成了《慢性乙型肝炎联合治疗专家共识》。应该看到,虽然本共识的制定是按照循证医学原则,但大量联合治疗的临床研究尚在进行中,本共识目前尚不能完全回答CHB联合治疗中所能遇到的问题。随着CHB联合治疗临床实践的不断进展和证据的不断累积,专家委员会将对本共识进行适时的修订。1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗1.1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的必要性 干扰素α(IFN-α)、核苷(酸)类似物(NUC)抗病毒单药治疗是目前CHB的主要治疗策略,且经抗病毒治疗后CHB患者的远期预后获得了显著改善[1-3]。但单药治疗应答率较低(表1),多数患者需长期用药,停药后维持应答率较低,长期治疗耐药变异率较高,限制了CHB患者单药治疗的临床应用。在抗病毒单药治疗基础上,为进一步优化CHB抗病毒治疗应答,不同作用机制、耐药位点不重叠的NUC药物之间、NUC药物与IFN-α间的联合抗病毒治疗是重要的发展方向。前者主要是基于两种治疗机制不同的药物联合使用可能提高抗病毒治疗的疗效,后者主要是利用耐药位点不重叠的NUC之间协同治疗不同的病毒群。1.2 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的概念及类表 1 CHB患者单药抗病毒治疗的应答情况[1,4-17]观察指标治疗用药LAM ADV ETV LdT TDF Peg-IFNHBeAg(+)患者治疗48或52周HBV DNA低于检测下限40~44 21 67 60 76 25HBeAg血清学转换率16~21 12 21 22 21 27HBsAg阴转率< 1 0 2 0 3 3HBeAg(+)患者长期治疗HBV DNA低于检测下限NA 39(5.0) 94(5.0) 79(4.0) 77(4.0) 13(4.5)HBeAg血清学转换率 47(3.0) 48(5.0) 41(5.0) 42(4.0) 31(3.0) 37(4.5)HBsAg阴转率0~3(2.5) 2(5.0) 5(2.0) 1(2.0) 10(4.0) 8(4.5)HBeAg(-)患者治疗48或52周HBV DNA低于检测下限60~73 51 90 88 93 63HBsAg阴转率< 1 NA < 1 < 1 0 4HBeAg(-)患者长期治疗HBV DNA低于检测下限 6(4.0) 67(5.0) NA 84(4.0) 86(3.0) 18(4.0)HBsAg阴转率< 1(4.0) 5(5.0) NA < 1(2.0) 0(4.0) 8(4.0)40 ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志(电子版)》2012 年 第 4 卷 第 1 期型 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗即应用两种或两种以上的药物进行CHB抗病毒治疗的策略。国内外已经上市的常规IFN-α、Peg-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDF、恩曲他滨(ETB)及其与TDF的合剂特鲁瓦达(truvada)等中的任何两种或两种以上药物同时或先后应用,都属于联合抗病毒治疗的范畴。根据目前有限的临床证据,联合抗病毒治疗主要包括3种类型:初始联合(denovo combination therapy)、优化联合(optimizedcombination therapy)和挽救治疗联合(rescue图 1 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的类型combination therapy)(图1)。1.3 慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗方案1.3.1 慢性乙型肝炎的NUC联合抗病毒治疗⑴NUC初始联合治疗:目前,多数专家认为并非所有的CHB患者都应采取初始联合治疗的策略,但根据患者疾病进展程度和临床特点,对基线HBV DNA较高的患者、失代偿期肝硬化患者、HBV/HCV或HBV/HIV共感染者采用初始联合抗病毒治疗的策略,已积累了丰富的循证医学证据。①适应证:对于基线HBV DNA较高的患者(≥ 8 log10 拷贝/ml)、失代偿期肝硬化患者,可推荐初始联合抗病毒治疗的策略或选择抗病毒作用强和耐药发生率低的NUC单药治疗。多项研究表明,高病毒载量的CHB患者应用LdT或LAM等单药治疗时HBV DNA低于检测下限的比率较低且耐药变异发生率较高[4,5];而初始联合抗病毒治疗可提高疗效、降低耐药率[6]。基线HBV DNA较高的患者应推荐初始联合治疗或强效抗病毒药物(ETV或TDF)单药治疗。已进展为失代偿期肝硬化的患者,需长期应用NUC抗病毒治疗,为降低耐药风险,推荐ETV、TDF单药治疗或无交叉耐药的NUC联合治疗策略[7,8]。②药物选择:不同NUC药物的联合抗病毒治疗,主要原则是选择耐药位点不重叠的药物进行联合治疗。一项LdT、LAM及两者联合治疗的Ⅱ期临床研究表明,上述两种药物联合无助于提高HBV DNA抑制水平、HBeAg转换(或消失)率及降低HBV反跳发生率[9],因此不建议应用存在交叉耐药的NUC进行联合治疗。根据这一原则,对于NUC之间的初始联合治疗方案推荐以下药物组合:LAM + ADV或LdT + ADV。一项随机研究比较了ETV单药治疗与ETV联合TDF治疗HBeAg(+)或HBeAg(-)CHB初治患者的疗效和安全性,结果显示第96周时,两组初治患者抗病毒疗效无显著差异,ETV + TDF联合治疗与ETV单药治疗疗效无显著差异,但基线病毒载量 ≥108IU/ml(1 IU/ml ≈ 5.26 拷贝/ml,Cobas Amplicor)的HBeAg(+)患者联合治疗效果更佳[10]。⑵优化联合治疗:多项研究表明,CHB治疗路线图策略[11,12]在提高NUC单药治疗应答不佳患者的抗病毒疗效和降低耐药变异发生率方面具有一定作用[13,14]。核苷(酸)类似物单药治疗应答不佳患者应考虑联合治疗。①应用NUC单药治疗的患者应在治疗12周时进行评估,与基线水平相比血清HBV DNA下降小于2 log10拷贝/ml时确定为原发性治疗失败,应改变治疗方案,加用无交叉耐药或改用效力更强的药物。②治疗24周时再次检测血清HBV DNA水平,并根据疗效分为完全应答、部分应答或不充分应答。对于达到完全病毒学应答(HBV DNA下降至检测水平以下)的患者,继续应用原药物治疗,可延长随访间隔时间至6个月1次。对于部分病毒学应答(3 log10拷贝/ml < HBVDNA < 4 log10拷贝/ml)的患者,应根据初始治疗药物种类采取不同处理策略:如果使用耐药变异发生率较高的药物(如LAM),应考虑加用另一种无交叉耐药的药物(如ADV或TDF),以防止耐药变异和病毒反跳的出现;如果使用耐药变异发生率较低的药物(如ETV),应每3个月监测1次,并持续48周以上;如果使用耐药变异发生率较低但抗病毒作用亦较弱的药物(如ADV),《中国肝脏病杂志(电子版)》2012年 第 4 卷 第 1 期 ● 指南 ● 41应每3个月监测1次。如果在48周仍为部分病毒学应答或变为不充分病毒学应答,则应改变治疗方案,加用耐药位点不重叠的NUC或IFN-α/Peg-IFN。如果48周时为完全病毒学应答,则可继续原治疗。对于应答不充分(HBV DNA ≥ 4 log10拷贝/ml)的患者,应该考虑换药或加用与原药物无交叉耐药的药物,每3个月1次持续监测。超过48周后,可适当延长监测间期,如果血清HBV DNA降至检测下限以下,监测间期可延长至6个月。最初达到完全应答后又转为应答不充分者,在任何时候均可采用加药的策略。加药后随访监测的频率为每3个月1次。⑶挽救联合治疗:大多数接受NUC治疗的CHB患者难以通过短期治疗实现持久应答,而需要接受长期治疗,这必将增加病毒耐药的风险。随着上市NUC种类的增加,HBV耐药变异的复杂性也大大增加。对绝大多数NUC耐药者,尤其是失代偿期肝硬化患者,需及早进行挽救治疗。通常病毒学突破先于生物化学突破,在生物化学突破前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突发、肝病恶化。为了降低多重耐药变异株产生的风险,加用无交叉耐药的第二种药物是治疗的有效策略[15,16]。其具体挽救治疗方案推荐如下:①LAM耐药:加用ADV或TDF。②ADV耐药:如存在rtN236T变异,加用LAM、ETV或LdT,或换用特鲁瓦达。如存在rtA181T/V变异,加ETV(TDF + ETV联用的安全性尚不清楚)或改用特鲁瓦达。③LdT耐药:加用ADV或TDF(该联合治疗的长期安全性不确定)。④ETV耐药:加用ADV或TDF(该联合治疗的安全性尚不确定)。⑤TDF耐药:目前尚无TDF耐药的资料。推荐在专业实验室进行基因型和表型耐药变异检测以确定其交叉耐药特征。理论上可加用ETV、LdT、LAM或ETB(该联合治疗的安全性尚不确定)。1.3.2 慢性乙型肝炎共感染者的联合抗病毒治疗 由于传播途径类似,中国普通人群的HBV感染流行率仍然高达7.18%,因此,HBV与丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV)的共感染(coinfection)也十分常见。HBV/HCV、HBV/HIV共感染的患者,根据其疾病的具体特点,可采用不同的联合抗病毒治疗策略。⑴HBV/HCV共感染的治疗:约10%~20%的CHB患者存在HCV共感染。HBV与HCV共感染可增加患者重症肝病、肝硬化、肝功能失代偿与肝细胞癌的发生率。共感染的两种病毒之间存在相互作用,多表现为HCV感染对HBV的抑制作用。此类共感染者的治疗,要综合患者HBV DNA载量、HCV RNA载量以及ALT情况,采取不同治疗方案(表2)。共感染者如果仅进行抗HCV治疗,在有效抑制HCV后,可解除HCV对HBV的抑制作用,表现为HBV的活化或病情加重,在治疗中应监测此类患者HBV DNA载量以及HBV病毒学标志物的变化[17]。⑵HBV/HIV共感染的治疗:约6%~13%的HIV感染者可有HBV共感染。HIV共感染可增加HBV感染者HBV DNA载量,降低自发性HBeAg血清学转换率,加重肝脏病变并增加患者肝脏疾病相关病死率。HBV/HIV共感染者抗HBV治疗方案的确立需要结合患者高效抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗情况。如患者需同时抗HBV与表 2 HBV/HCV共感染者抗病毒治疗原则HBV DNA HCV RNA ALT 推荐方案低于检测下限可检出参照抗HCV治疗标准方案可检出可检出< 2 × ULN 参照抗HCV治疗标准方案可检出可检出> 2 × ULN 根据患者病情,采用PEG-IFN-α或IFN-α + RBV ± NUC治疗a可检出低于检测下限< 2 × ULN 参照携带者的管理,暂不抗病毒治疗,定期监测可检出低于检测下限> 2 × ULN 参考抗HBV治疗方案低于检测下限低于检测下限暂不治疗,定期监测注:a应避免IFN-α与LdT的联合治疗方案42 ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志(电子版)》2012 年 第 4 卷 第 1 期HIV治疗,则可在其HAART治疗方案中兼顾抗HBV药物,可选择TDF联合LAM的方案或特鲁瓦达的治疗方案;如患者HAART治疗方案中仅包含LAM这一种抗HBV药物,应注意监测患者HBV耐药情况并及时调整治疗方案。如患者暂时不需HAART治疗,则其抗HBV治疗可选择ADV、LdT与IFN-α;由于LAM、TDF、ETV单药治疗有导致HIV耐药的风险,故不建议采用LAM、TDF和ETV治疗[18]。2 抗感染保肝药在慢性乙型肝炎联合治疗中的应用抗感染保肝类药物在我国慢性乙型肝炎治疗中的应用有着悠久历史。在抗病毒药物出现以前,其在慢性乙型肝炎治疗中发挥了重要作用。目前,主要的抗感染保肝药物有甘草酸类、水飞蓟类、五味子制剂及其衍生物、化学合成的单体化合物双环醇、细胞膜保护剂及抗氧化剂等。近年证据表明抗病毒治疗联合抗感染保肝药可能为慢性乙型肝炎治疗方向之一。2.1 双环醇在慢性乙型肝炎联合治疗中的应用 一项多中心、随机、对照临床试验,比较了双环醇片联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效与单用阿德福韦酯治疗有无差异[19]。该研究共选择250例慢性乙型肝炎患者随机分两组接受治疗(试验组125例,每日口服阿德福韦酯10 mg,同时每日口服双环醇片75 mg;对照组125例,每日仅给予口服阿德福韦酯10 mg),两组均连续用药48周。观察治疗前后血清氨基转移酶水平、HBV病毒学标志物及肝组织学方面的改变。结果显示治疗48周后,试验组和对照组患者的HBV DNA低于检出下限的比率、HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率分别为34.4% vs 31.7%、29.5% vs 25.8%和20.5%vs 18.3%(试验组vs对照组),差异无统计学意义(P > 0.05);血清ALT、AST均显著下降,其下降幅度分别为(123.1 ± 25.6)U/L vs(100.1 ± 30.6)U/L、(95.5 ± 23.6)U/L vs(85.0 ± 27.5)U/L(试验组vs对照组),且试验组更为显著(P < 0.01);血清ALT和AST复常率分别为78.7% vs 60%和68.7% vs54.2%(试验组vs对照组,P < 0.01)。治疗结束后,两组患者炎症坏死评分均明显下降,其下降幅度分别为(3.8 ± 2.9)vs(2.4 ± 2.3)(试验组vs对照组),且试验组更为显著(P < 0.05)。两组均未发生与研究药物相关的不良事件。因而,可以认为阿德福韦酯与双环醇联合应用治疗慢性乙型肝炎在改善肝功能及肝组织学方面疗效优于单用阿德福韦酯,且不影响抗病毒治疗效果、安全性良好。基于以上研究,专家建议双环醇联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎不仅可以抑制HBV复制,而且能够改善肝功能及肝脏组织学评分。但对于上述两种药物联合治疗的适应证、疗程、疗效评价指标、长期随访结果等尚需进一步明确。2.2 其他保肝抗炎类药物在慢性乙型肝炎联合治疗中的应用 国内学者通过荟萃分析评价甘草酸类药物对慢性乙型肝炎的疗效,结果显示甘草酸类药物治疗慢性乙型肝炎具有改善症状和体征、促进肝功能恢复的效果;但由于所纳入试验的方法学循证医学证据等级普遍较低,上述结果尚需要设计严谨、方法学质量较高的随机对照试验进一步验证[20,21]。目前已发表的数项用以评价水飞蓟类药物联合干扰素α治疗乙型肝炎疗效的单中心、小样本随机对照试验结果提示,联合治疗组的肝功能恢复显著优于单用干扰素α治疗组[22,23]。其他保肝抗感染药物在慢性乙型肝炎治疗中的应用价值,目前尚未检索到已发表的相关论著,还需要设计良好的临床试验进一步明确。3 免疫调节剂在慢性乙型肝炎治疗中的应用HBV感染的最终控制需要免疫系统来发挥作用,但现有抗病毒药物尚不能充分有效地重建机体的抗HBV免疫。临床上在抗病毒药物的基础上联合IFN-α、胸腺素α-1(thymosin α-1,Tα-1)、胸腺五肽或白细胞介素制剂等免疫调节剂,通过免疫调节作用来增加抗病毒疗效。3.1 IFN-α在慢性乙型肝炎联合治疗中的应用 单独应用普通IFN-α治疗CHB的有效率仍然较低:荟《中国肝脏病杂志(电子版)》2012年 第 4 卷 第 1 期 ● 指南 ● 43萃分析表明,HBeAg(+)CHB患者经普通IFN-α治疗4~6个月后,HBV DNA低于检测下限的比率、HBeAg转阴率和HBsAg转阴率分别为37%、33%和7.8%[24];国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg(+)CHB患者(其中87%为亚裔)经Peg-IFN-α 2a 治疗48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[25,26]。IFN-α联合NUC对于提高HBV DNA低于检测下限的比率和HBeAg血清学转换率、降低NUC耐药变异发生率有一定效果,并在多项IFN联合NUC治疗CHB临床试验中得到证实[27-29]。但现有数据均非来自设计良好的随机对照研究(RCT),故尚需进一步研究以明确其临床意义。3.1.1 IFN-α 联合NUC治疗人群的选择 IFN-α单药治疗应答不佳患者需考虑加用NUC联合治疗。有多项研究表明HBeAg、HBsAg、HBV DNA在治疗早期的定量检测结果或较治疗基线的下降幅度可用来预测IFN-α的长期疗效[30-32]。因此,可根据治疗24周时的HBeAg、HBsAg和HBV DNA水平,当IFN-α单药治疗无应答或应答不佳时,可以考虑联合其他NUC治疗[33]:⑴HBeAg(+)CHB患者经IFN-α治疗24周时,如HBV DNA ≥ 5 log10拷贝/ml,且HBeAg效价≥ 100 PEI U/ml 或HBsAg定量≥ 20 000 IU/ml,建议联合NUC治疗。⑵HBeAg(-)患者经IFN-α治疗24周时,如HBV DNA ≥ 5 log10拷贝/ml,且HBsAg定量下降≤1 log10IU/ml,建议联合NUC治疗。经上述联合治疗24周后,再根据患者的HBVDNA、HBeAg及HBsAg水平的动态变化情况,决定下一步治疗策略。同样,核苷(酸)类似物单药治疗应答不佳的CHB患者可考虑加用IFN-α联合治疗,能够提高NUC单药治疗应答不佳患者的抗病毒疗效和降低耐药变异发生率。联合治疗24周后,根据患者的HBV DNA、HBeAg及HBsAg水平的动态变化情况,决定下一步治疗策略。如果HBV DNA下降至检测水平以下且出现HBeAg血清学转换或HBsAg消失,可以考虑停用NUC继续IFN-α治疗至72周;如果HBV DNA下降至检测水平以下,但HBeAg和(或)HBsAg水平下降不明显,可考虑停用IFN-α,继续NUC长期治疗。3.1.2 IFN-α 联合NUC的治疗方案⑴IFN-α联合拉米夫定治疗CHB:Peg-IFN-α2b单药治疗4周后再联合LAM治疗HBeAg(+)CHB患者52周,停药后随访24周时HBeAg血清学转换率为36%[28]。提示IFN-α联合NUC治疗CHB的疗效有所提高。应用LAM 3个月后联合应用Peg-IFN-α 2b 9个月(两药合用3个月后停用拉米夫定)治疗HBeAg阴性的CHB患者,治疗结束时72.2%的患者血清ALT复常,无患者出现病毒学突破。LAM单药治疗组25%患者血清ALT复常,25%患者出现病毒性突破[34]。应用Peg-IFN-α 2a和LAM联合治疗HBeAg阳性的CHB患者,治疗48周时HBsAg血清学转换率为8%,延长疗程至96周时HBsAg血清学转换率达30%[35]。研究表明,814例HBeAg阳性的CHB患者分别应用Peg-IFN-α 2a +安慰剂、Peg-IFN-α 2a + LAM、LAM治疗48周,随访24周时,Peg-IFN-α 2a +安慰剂、Peg-IFN-α2a + LAM组的HBeAg血清学转换率(分别为32%和27%)均高于LAM治疗组(19%),HBV DNA≤ 104 拷贝/ml的比率(分别为32%和34%)均高于LAM组(22%),Peg-IFN-α 2a +安慰剂和Peg-IFN-α 2a + LAM组共有6例患者发生HBsAg血清学转换,而LAM组为0。治疗48周时LAM组中27%的患者检测到YMDD变异,Peg-IFN-α 2a + LAM组4%患者检测到YMDD变异,低于LAM组[26]。⑵IFN-α联合阿德福韦酯治疗CHB:研究显示普通IFN-α 2b 5 MU和ADV联合治疗HBeAg(+)CHB患者48周后,联合治疗组与IFN-α 2b单药治疗组的HBV DNA低于检测下限的比率、HBeAg血清学转换率及HBsAg血清学转换率分别为86%和50%、50%和36%、14%和0%[36]。应用Peg-IFN-α 2b联合ADV治疗CHB可以明显降低血清HBV DNA水平及血清HBsAg的滴度,治疗前后肝活检的结果显示肝内ccc DNA的水平也明显下降[37]。应用Peg-IFN-α 2a、Peg-IFN-α 2a + ADV、44 ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志(电子版)》2012 年 第 4 卷 第 1 期ADV治疗120例HBeAg阳性的中国患者,结果显示治疗48周时Peg-IFN-α 2a组和联合治疗组HBeAg消失率分别为44.7%和54.3%,HBeAg血清学转换率为44.7%和51.4%,显著高于ADV组的22.5%和17.5%,联合治疗组HBV DNA下降大于3 log10的比率(80%)显著高于Peg-IFN-α 2a组(44.7%)和ADV组(52.5%)[38]。研究表明应用Peg-IFN-α 2a和ADV联合治疗CHB患者,48周时HBsAg消失率为17%,随访至96周时 HBsAg消失率为22%[39]。应用Peg-IFN-α 2a和ADV联合治疗HBeAg阳性的CHB患者,治疗48周时HBsAg血清学转换率为4%,延长疗程至96周时HBsAg血清学转换率达24%,均优于单药治疗[35]。⑶IFN-α联合替比夫定治疗CHB:必须指出的是,Peg-IFN联合LdT可增加CHB患者周围神经病变的发病风险[40-42],因此应避免两药联合应用。⑷IFN-α联合恩替卡韦治疗CHB:目前国内外尚无设计严谨的IFN-α联合ETV治疗CHB的随机、对照研究报道。但鉴于IFN-α与 ETV抗HBV机制上存在互补,且IFN-α与LAM或ADV联合治疗已初步显示其优越性,专家建议对应用ETV治疗的CHB患者,可考虑尝试联合IFN-α治疗以提高疗效。进一步研究需设计大样本、多中心、随机、对照研究以明确ETV联合IFN-α的治疗获益。3.2 Tα-1在慢性乙型肝炎联合治疗中的应用 现有其他免疫调节剂联合抗病毒药物治疗CHB的循证医学证据尚不充分,现已报道的免疫调节剂联合抗病毒药物的研究主要为Tα-1。基础研究表明,CHB患者体内存在Th1/Th2失衡,而Tα-1可增强Th1细胞应答,并抑制Th2细胞因子产生,从而有助于CHB患者体内HBV的清除[43]。研究表明在IFN基础上联合Tα-1可显著增加CHB患者体内Th1细胞因子产生,并抑制IFN诱导的Th2细胞因子产生[44]。因此,Tα-1与抗病毒药物在治疗CHB的机制上存在互补;另外,长期临床实践已证实Tα-1有着良好的安全性;这为Tα-1与抗病毒药物联合应用于CHB患者抗病毒治疗奠定了基础。Tα-1联合IFN治疗CHB患者已有部分研究报道。一项比较普通IFN联合Tα-1与单用IFN的双盲、随机、安慰剂对照研究。研究结果表明,联合治疗组患者HBeAg血清学阴转率显著高于普通IFN单药治疗组[45]。对IFN联合Tα-1治疗HBeAg(+)CHB的临床研究进行了荟萃分析,该研究共纳入7项随机对照研究,合计535例患者。结果表明,与单用IFN治疗组相比,联合Tα-1治疗组在治疗结束时与随访结束时HBV DNA低于检测下限的比率、ALT复常率、HBeAg转阴率与HBeAg血清学转换率均优与单药治疗组;在随访结束时,联合治疗组HBsAg阴转率高于单药治疗组;联合治疗组患者不良反应无明显增加[46]。Tα-1联合NUC治疗CHB的研究主要见于LAM与ADV。一项比较LAM + Tα-1与单用LAM治疗HBeAg(+)CHB的荟萃分析共纳入8项研究,总计583例患者。结果表明联合治疗组在ALT复常率、病毒学应答率与HBeAg血清学转换率等指标上均优于单用LAM治疗组[47]。Tα-1与抗病毒药物在治疗CHB的机制上存在互补,初步研究表明联合治疗可增加抗病毒疗效,且具有良好的安全性,但尚需大样本、多中心、随机、对照研究以明确Tα-1在慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗中的地位。其他免疫调节剂在CHB联合抗病毒治疗中的应用尚需进一步研究.
在门诊经常遇到患者来检查肝脏,可是不知道肝功能和肝炎标志物的区别。 肝功能包括转氨酶,胆红素,白蛋白等指标,反应的肝脏的合成和代谢功能,多种因素包括酒精,药物,肥胖,肝炎病毒感染,免疫紊乱等均可以引起肝功能异常。 而肝炎是指是否有乙肝,丙肝,甲肝,戊肝等肝炎病毒感染,这些病毒感染是引起肝功能异常的原因, 所以患者取临床就医时一定要说明自己想查哪方面,然后再让医生开单子,以免出错。